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肿瘤光动力治疗技巧背景及藻蓝蛋白新型光动力光敏剂

文章来源: 宾美生物科技 teammirza.com   发布时间: 2014-06-08 00:14 浏览: 

肿瘤光动力治疗是上世纪80年代初鼓起、并在近年生长起来的一种新的治疗肿瘤的办法,即应用肿瘤组织对特定化学物质的选择性摄取,这些特定的化学物质在必定波长的光感化下产生光动力效应而达到破坏肿瘤组织的目标
1 汗青回想:
光动力医学是一门新兴的交叉学科。早在1903年Niels Finsen就因创造紫外线辐射治疗皮肤结核病而取得诺贝尔医学奖。1903年Jesionek和Von Tapperiner发明光动力反响对氧有依附性,并报导用伊红作为光敏剂治疗皮肤肿瘤、湿疣及狼疮 。尔后有很多学者对光动力学反响停止了研究,并提取和纯化了血卟啉及血卟啉衍生物(haematoporphyrin derivative, HPD)等作为光敏剂。
1975年,Dougherty等报导用HPD和过虑的可见光治疗植物肿瘤,取得经久存活。1976年Kelly 和Snell应用HPD治疗膀胱肿瘤成功,从而标记现代临床PDT的开端 。今朝其临床应用范围已包含肿瘤及其它非肿瘤性疾病(动脉粥样硬化、眼底老年性黄斑变性、类风湿性关节炎、皮肤良性病变)等的诊断与治疗。
早在20世纪80年代初,我国粹者哈献文、邹进等就将PDT引进国际,并随即在全国范围内展开了协作攻关研究,研究内容涵盖了光敏剂、激光器、临床应用及基本研究等各个方面。短短数年间,我国就研发成功了血卟啉衍生物等光敏剂;成功研制了多种与国际生长同步的激光光源。相干基本实际研究也有很多重要停顿。
世纪之交,光敏剂photofrin与Diomed半导体激光器取得美国FDA正式赞成 。美国和欧洲、亚洲的十多个国度也前后赞成PDT惯例用于食管癌、肺癌、膀胱癌、宫颈癌、皮肤癌等肿瘤的治疗。新光敏剂ALA 、m—THPC等已开端用于临床 。别的几种新光敏剂也正在停止临床试用。随着PDT治疗与影象学技巧的密切结合,PDT临床应用的范围更扩大年夜到肝癌、胰腺癌、胆管癌、间皮瘤和胸腹腔广泛栽种瘤等肿瘤的治疗。关于很多因得了其它疾病而不克不及遭受外科手术、年老体衰、拒绝外科手术、放疗或化疗后肿瘤复发或残余等情况的肿瘤病人,PDT曾经成为一种有效的备选治疗办法。
2 感化机制:
由于光敏剂(photosensitizer)在各组织中的半衰期不合,经过一准时间后可形成肿瘤组织中光敏剂的浓度高于其四周正常组织,在特定波长的光的辐射下,基态的光敏剂经长久存在的激起状况的单线态光敏剂改变成激起状况的三线态光敏剂。激起状况的三线态光敏剂一方面感化于组织底物或氢原子或电子,产品与氧感化构成各类氧化物(reactive oxygen species, ROS);另外一方面它直接将能量转移给氧,构成单线态氧(1O2)。单线态氧与氧化物都具有细胞毒感化,特别单线态氧是光动力感化引诱肿瘤坏逝世的重要毁伤情势,它能破坏癌瘤中的微血管,形成部分缺血和细胞逝世亡,数往后该部组织将坏逝世零落,从而达到部分治癌的目标 。有报导,单线态氧引诱了细胞凋亡(apoptosis)是PDT治疗脑肿瘤的另外一个能够的机制 。
3 光动力感化产生的条件:
光动力感化的产生须要光敏剂、恰当波长的光、恰当浓度的氧和恰当的温度四个条件同时存在。光敏剂可否被激起依附于激起光的波长。若使PDT达到最好的治疗后果,最好采取波长位于光敏剂接收峰邻近的光源。所以激起光源的选择准绳有二:⑴ 是光敏剂所能接收的频谱,⑵ 是要有必定的组织穿透性 。而光线对组织的穿透性在可见光到红外光(波长在400-900nm)的范围内是随波长的增长而增长的。波长630nm, 穿透组织的深度小于0.5cm; 700nm:深度就接近0.8cm;800nm的则可达到1cm[6,11]。
今朝,临床上广泛应用的光敏剂为:血卟啉(HPD, Photofrin , Photofrin II , )其荧光光谱接收峰为630nm, 所以,经常使用激光光源的波长位于630nm邻近。包含:氩离子泵浦染料激光(630nm,脉冲输入)、金蒸气激光(627.8nm,脉冲输入)、铜蒸气激光(578nm,脉冲输入)、倍频YAG泵浦染料激光(630nm)、excimer染料脉冲激光、He—Ne激光(630nm,持续输入)等[6,11]。
第二代光敏剂的接收峰波长较长,所以认为670nm以上的激光更合适新一代的光敏剂,其穿透人体组织的才能更强,具有对更深层组织的治疗感化。
PDT治疗的核心是光敏剂。光敏剂的选择准绳为:⑴对机体无副感化,安然;⑵肿瘤选择性摄取高,正常组织可以或许快速渗出;⑶光敏化力强,三线态寿命长并且产量多 。今朝,还没有完全满足这些条件的光敏剂。
4 重要副感化:
光毒感化。光敏剂的最大年夜接收波长(λmax)对其光敏化力也有重要影响:λmax在600~800nm的红光区时最易穿过人体组织,并且λmax越长,光对人体组织的穿透才能越强,对靶组织的穿透深度越大年夜,光敏副感化越小[1,4,5,6,11]。光敏剂产生光毒副感化的重要身分之一是光敏剂的激活光波长:若激活光波长在可见光区,则患者在接收光动力治疗的全部过程当中都必须防止与可见光接触,即只能生活在黑阴霾,这无疑是痛磨难熬的。所以,光敏剂的激活光波长偏离可见光区越远,产生这类光毒副感化将会越小。
5 今朝罕见的光敏剂:
第一代光敏剂:今朝在临床上广泛应用的是血卟啉制剂(haematoporphyrin derivative, HPD),个中Photofrin及Photofrin II是经过过程PDA认证 的光敏剂。这些光敏剂固然在肿瘤的临床诊断和治疗中都取得了肯定的疗效,但仍有很多缺乏的地方:⑴ 它们都是复杂的卟啉混淆物,⑵ 构成不定,⑶构造另有争议;⑷感化光谱也不睬想,对630nm红光的接收较差,而630nm光照对组织的穿透才能也较差(<0.5cm);⑸给药至光照的时间间隔长;⑹用药前需皮试;⑺皮肤光敏副感化较大年夜,可持续至治疗后六周,乃至更长,最常达18周。⑻价格昂贵 
由于第一代光敏剂的这些本身固有的缺乏,人们开端了第二代光敏剂的研究。
第二代光敏剂:总的来讲第二代光敏剂,都是单一组分,明白的分子构造,最大年夜接收波长红移,具有更好的单线态氧量子产率,在治疗剂量下的副感化也小。
这些第二代光敏剂大年夜多为卟啉类化合物的衍生物。如:代替苯基卟吩或二氢卟吩、叶绿素〆降解衍生物、苯丙卟啉等;其他还有金属酞青、竹红菌素类和生物体内分解卟啉的肇端化合物〥-氨基乙酰丙酸等。这类药物在体内渗出快,光毒反响小,患者用药后仅需避光1到2天。对病人的血、尿惯例及肝功能无明显影响。它们的特点接收峰位于红光区,波长长,穿透深 
罕见的有:
5.1 外源性卟啉类:
5.1.1 血卟啉单甲醚(hematoporphyrin monomethyl ether,HMME):是我国率先研制的一种纯化的单体卟啉新型光敏剂。波长630nm。与HPD比拟,HMME具有光敏化力强,肿瘤选择性摄取率高,光动力效力强,毒性低,无致突变和致畸形感化等明显的长处。
5.1.2苯并卟啉衍生物单酸环A:苯并卟啉衍生物单酸环A(Benzoporhpyrin derivative monoacid ring A,BpD-MA) :1984年由加拿大年夜的Dolphin等应用丁炔二酸二甲酯(DMAD)和原卟啉二甲酯的加成反响所得。今朝可以分解高纯度的成品。它的特点是能快速在癌细胞内聚积,并能很快渗出清除,用药和光照的间隔仅大年夜约3h,是以对皮肤的光敏性保持时间很短。对皮肤癌的治疗很有效,并能成功治疗老年人眼睛的黄斑变性和头绪膜黑素瘤,被认为是一种肿瘤PDT较为幻想的光敏剂[19]。
5.1.3单天门冬酰基二氢卟酚e6(monoaspartyl chlorin e6,MACE): 二氢卟酚(chlorin)型光敏剂,属于叶绿素α降解产品衍生物,是以叶绿素为原料分解的。它是除Photofrin外真正水溶性的PDT药,是最早在文献中报导的,也是第一个上临床的第二代光敏剂。日本石油化学(Nippon Petrochemicals)和Meiji Seika具有它的应用专利权[2,4]。
5.1.4 mTHPC:全称是meso 四(间 羟基苯基)二氢卟酚[meso-tetrakis(mhydroxyphenyl)chlorin,temoporfin,FoscanTM]它是英国化学家Bonnett传授起首在1989年开辟出来的.。它对皮肤的光敏反响较小,可在14天内清除,不象Photofrin须要1—2个月才能清除[15]。
5.1.5 SnET2:SnET2是红紫素(purpurin)中的一种,称初红紫素锡络合物,(tin ethyletinopurpurin,SnET2,purlytin)。它是由美国Toledo大年夜学的Alan Morgan传授在1987年开辟出的。它的光敏效力高于Photofrin,不溶于水,普通可以制成乳液。可以用于治疗前列腺癌和前列腺肥大年夜,对Kaposi赘瘤、基内幕胞癌和乳腺癌也有后果[20]。
5.1.6 Lu-Tex:属于卟啉异构体exaphyrins(Taxas卟啉)。由二甲酰基三吡咯和二氨基化合物缩合而成Schiff碱,再经氧化构成Lu-Tex (motexafin lutetium)。它打针3h后便可以光照,对乳腺癌后果尚好。对肿瘤选择性较高,而皮肤的光敏性较低[21]。
5.2 内源性卟啉-ALA:90年代之前,光动力疗法范畴中所用的各类光敏剂均是由体外直接输入。而卟啉类光敏剂中的一些卟啉衍生物实际上是人体血红素代谢中的中心物,比如原卟啉(Protoporphyrin IX, Pp IX)就是一种异常有效的光敏剂。人体分解卟啉,产生血红素,始于体内产生的δ-氨基乙酰丙酸(δ- aminolevulinicacid,ALA)。血卟啉的产生受一个反应机制的控制,血卟啉的浓度可以调制ALA的产生,受血红素的反应克制,ALA分解酶成为血红素分解酶体系的限速酶,而血红素又克制ALA分解酶的分解。假设工资地往体系中参加ALA,在酶的感化下就生成过量原卟啉,本来在亚铁螯合酶的感化下和铁结合可以构成血红素(heme),但此时没有过量的亚铁螯合酶,原卟啉Pp IX产生积聚。在血红素分解体系中另外一种活泼的酶是胆色素原脱氨基酶,它可以催化胆色素原生成尿卟啉原。这类酶的活性在一些肿瘤内比铁螯合酶还活泼,这就形成原卟啉Ⅸ(Pp IX)在肿瘤内的选择性积聚。由于Pp IX是一个很好的光敏剂,是以ALA作为光敏剂的前体可用于光动力治疗[1,7,8,10,12,13,14,16]。实验已证明:从体外引入ALA到肿瘤内1—6h外部产生的Pp IX浓度便可以达到岑岭[8,10,12]。
5.3 金属酞菁类:金属酞菁类光敏剂见于铝酞菁和锌酞菁,前者为铝酞菁的磺化物即三磺酸铝酞菁(aluminum sulphonated phthalocyanine, AISPc);后者则为锌酞菁与二棕榈酰基磷脂胆碱制成小单室脂质体的心思盐水悬液(Liposome-Zn-Phthalocyanine,L-Zn-Pc)。金属酞菁的理化性质稳定,在红光区的接收系数较HPD高10倍至50倍。半衰期短,毒副反响小,但仍处于实验阶段,另有一些不明白的处所,特别体内实验 
各类光敏剂中,5-氨基乙酰丙酸(5-aminolevulinicacid ,5-ALA)及其脂类衍生物是今朝光动力疗法范畴中最活泼的光敏剂前体物,它因可以或许有效地经过过程外源参加的方法在肿瘤细胞内内源生成进而积聚为原卟啉(PpIX)光敏剂而在光动力疗法范畴标新创新。实验发明由ALA惹起的皮肤光致敏感化只需两天便可以被清除掉落,而在此之前的第一代光敏剂HPD和photofrin,在皮肤内惹起的光致敏感化须要两个月才能清除 ;并且5-ALA价格便宜,可以或许口服用药,是以,ALA以部分或全身给药的方法被广泛用于治疗皮肤癌 、食道癌 、肺癌 、胃肠道癌症 
PDT治疗具有惯例治疗所不具有的长处:它的光化学反响重要感化在癌细胞,而对正常组织无毁伤,这是其它治疗肿瘤的办法,包含手术、放疗和化疗等所没法比较的。另外,PDT可及时治疗临床上的隐性癌,可祛除手术遗留下的一些看不到的癌灶。另外,已对放疗、化疗产生顺从的肿瘤,PDT仍可反复应用,希冀能取得必定的疗效 
PDT作为一种创伤小的新型办法,随着新型第二代光敏剂的出现、生长和持续输入的长波长激光器的完美,PDT将可在更大年夜范围内用于肿瘤的治疗。总之, PDT可以治愈早期肿瘤和控制早期肿瘤的生长,为肿瘤的治疗和帮助疗法供给了一条新的门路

                

 

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